Introducere
În sens farmaceutic, o cameră curată se referă la o încăpere care îndeplinește specificațiile aseptice GMP. Datorită cerințelor stricte privind modernizarea tehnologiei de fabricație în mediul de producție, camera curată de laborator este cunoscută și sub numele de „gardianul producției de înaltă calitate”.
1. Ce este o cameră curată
O cameră curată, cunoscută și sub denumirea de cameră fără praf, este de obicei utilizată ca parte a producției industriale profesionale sau a cercetării științifice, inclusiv fabricarea de produse farmaceutice, circuite integrate, afișaje CRT, LCD, OLED și micro LED etc.
O cameră curată este proiectată pentru a menține niveluri extrem de scăzute de particule, cum ar fi praful, organismele din aer sau particulele vaporizate. Mai exact, o cameră curată are un nivel de contaminare controlat, care este specificat prin numărul de particule pe metru cub la o dimensiune specificată a particulelor.
O cameră curată se poate referi și la orice spațiu de izolare dat în care sunt stabilite măsuri pentru a reduce contaminarea cu particule și a controla alți parametri de mediu, cum ar fi temperatura, umiditatea și presiunea. În sens farmaceutic, o cameră curată este o cameră care îndeplinește cerințele specificațiilor GMP definite în specificațiile aseptice GMP. Este o combinație de proiectare inginerească, fabricație, finisare și control operațional (strategie de control) necesară pentru a transforma o cameră obișnuită într-o cameră curată. Camerele curate sunt utilizate în multe industrii, oriunde particulele mici pot avea un efect advers asupra procesului de producție.
Camerele sterile variază în dimensiuni și complexitate și sunt utilizate pe scară largă în industrii precum producția de semiconductori, industria farmaceutică, biotehnologia, dispozitivele medicale și științele vieții, precum și în procesele critice de fabricație, comune în industria aerospațială, optică, militară și Departamentul Energiei.
2. Dezvoltarea camerei curate
Camera curată modernă a fost inventată de fizicianul american Willis Whitfield. Whitfield, ca angajat al Sandia National Laboratories, a proiectat designul original pentru camera curată în 1966. Înainte de invenția lui Whitfield, primele camere curate întâmpinau adesea probleme cu particulele și fluxul de aer imprevizibil.
Whitfield a proiectat camera curată cu un flux de aer constant și strict filtrat pentru a menține spațiul curat. Majoritatea instalațiilor de producție a circuitelor integrate din Silicon Valley au fost construite de trei companii: MicroAire, PureAire și Key Plastics. Acestea au fabricat unități cu flux laminar, cutii cu mănuși, camere curate și dușuri cu aer, precum și rezervoare chimice și bancuri de lucru pentru construcția circuitelor integrate prin „proces umed”. Cele trei companii au fost, de asemenea, pioniere în utilizarea teflonului pentru pistoale cu aer comprimat, pompe chimice, spălătoare, pistoale cu apă și alte echipamente necesare pentru producția de circuite integrate. William (Bill) C. McElroy Jr. a ocupat funcția de manager de inginerie, supraveghetor al camerei de proiectare, QA/QC și designer pentru cele trei companii, iar proiectele sale au adăugat 45 de brevete originale la tehnologia vremii.
3. Principiile fluxului de aer în camerele curate
Camerele sterile controlează particulele din aer prin utilizarea filtrelor HEPA sau ULPA, utilizând principii de flux de aer laminar (flux unidirecțional) sau turbulent (flux turbulent, non-unidirecțional).
Sistemele de flux de aer laminar sau unidirecțional direcționează aerul filtrat într-un flux constant în jos sau orizontal către filtrele situate pe peretele din apropierea podelei camerei sterile sau îl recirculă prin panouri de podea perforate în relief.
Sistemele de flux laminar de aer sunt utilizate de obicei pe peste 80% din tavanul camerei curate pentru a menține un aer constant. Oțelul inoxidabil sau alte materiale care nu lasă particule sunt utilizate pentru a construi filtre și hote de flux laminar de aer pentru a preveni pătrunderea excesului de particule în aer. Fluxul de aer turbulent sau neunidirecțional utilizează hote de flux laminar de aer și filtre de viteză nespecifică pentru a menține aerul din camera curată în mișcare constantă, deși nu tot în aceeași direcție.
Aerul brut încearcă să capteze particulele care se pot afla în aer și să le împingă spre podea, unde intră în filtru și părăsesc mediul camerei curate. Unele locuri vor adăuga, de asemenea, camere curate vectoriale: aerul este furnizat în colțurile superioare ale camerei, se utilizează filtre HEPA în formă de evantai, iar filtrele HEPA obișnuite pot fi utilizate și cu orificii de admisie a aerului în formă de evantai. Orificiile de retur al aerului sunt amplasate în partea inferioară a celeilalte laturi. Raportul înălțime-lungime al camerei este în general între 0,5 și 1. Acest tip de cameră curată poate atinge, de asemenea, curățenie în Clasa 5 (Clasa 100).
Camerele curate necesită mult aer și sunt de obicei la o temperatură și umiditate controlate. Pentru a reduce costul modificării temperaturii sau umidității ambientale, aproximativ 80% din aer este recirculat (dacă caracteristicile produsului permit), iar aerul recirculat este mai întâi filtrat pentru a elimina contaminarea cu particule, menținând în același timp temperatura și umiditatea corespunzătoare înainte de a trece prin camera curată.
Particulele din aer (contaminanții) fie plutesc. Majoritatea particulelor din aer se depun lent, iar rata de depunere depinde de dimensiunea lor. Un sistem de tratare a aerului bine conceput ar trebui să furnizeze aer curat, filtrat și proaspăt recirculat în camera curată, împreună cu aerul curat, și să transporte particulele departe de camera curată. În funcție de operațiune, aerul preluat din cameră este de obicei recirculat prin sistemul de tratare a aerului, unde filtrele elimină particulele.
Dacă procesul, materiile prime sau produsele conțin multă umiditate, vapori sau gaze nocive, acest aer nu poate fi recirculat înapoi în cameră. De obicei, acest aer este evacuat în atmosferă, iar apoi aer proaspăt 100% este aspirat în sistemul camerei curate și tratat înainte de a intra în camera curată.
Cantitatea de aer care intră în camera curată este strict controlată, iar cantitatea de aer evacuat este, de asemenea, strict controlată. Majoritatea camerelor curate sunt presurizate, ceea ce se realizează prin intrarea în camera curată cu o cantitate de aer mai mare decât aerul evacuat din camera curată. Presiunile mai mari pot provoca scurgeri de aer pe sub uși sau prin inevitabilele crăpături sau goluri mici din orice cameră curată. Cheia unui design bun al camerei curate este amplasarea corectă a admisiei (alimentării) și a evacuarii (evacuarii) aerului.
La amenajarea unei camere sterile, amplasarea grilelor de admisie și evacuare (retur) ar trebui să fie o prioritate. Grilele de admisie (tavan) și de retur (la un nivel inferior) ar trebui să fie amplasate pe laturi opuse ale camerei sterile. Dacă operatorul trebuie protejat de produs, fluxul de aer trebuie să fie departe de operator. FDA din SUA și UE au linii directoare și limite foarte stricte pentru contaminarea microbiană, putând fi utilizate și camere de distribuție între unitatea de tratare a aerului și unitatea de filtrare a ventilatorului, precum și covorașe lipicioase. Pentru camerele sterile care necesită aer de clasa A, fluxul de aer este de sus în jos și este unidirecțional sau laminar, asigurându-se că aerul nu este contaminat înainte de a intra în contact cu produsul.
4. Contaminarea camerei curate
Cea mai mare amenințare la adresa contaminării camerelor curate vine din partea utilizatorilor înșiși. În industria medicală și farmaceutică, controlul microorganismelor este foarte important, în special al microorganismelor care se pot elibera de pe piele și se pot depune în fluxul de aer. Studierea florei microbiene a camerelor curate este de mare importanță pentru microbiologi și personalul de control al calității pentru a evalua tendințele în schimbare, în special pentru screening-ul tulpinilor rezistente la medicamente și cercetarea metodelor de curățare și dezinfecție. Flora tipică a camerelor curate este legată în principal de pielea umană și vor exista și microorganisme din alte surse, cum ar fi din mediu și apă, dar în cantități mai mici. Genurile bacteriene comune includ Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium și Bacillus, iar genurile fungice includ Aspergillus și Penicillium.
Există trei aspecte majore pentru a menține curată o cameră curată.
(1). Suprafața interioară a camerei sterile și echipamentul acesteia intern
Principiul este că alegerea materialelor este importantă, iar curățarea și dezinfecția zilnică sunt mai importante. Pentru a respecta GMP și a atinge specificațiile de curățenie, toate suprafețele camerei curate trebuie să fie netede și etanșe și să nu producă propria poluare, adică să nu aibă praf sau resturi, să fie rezistente la coroziune, ușor de curățat, altfel va oferi un loc pentru reproducerea microbiană, iar suprafața trebuie să fie rezistentă și durabilă și să nu se poată crăpa, sparge sau îndoi. Există o varietate de materiale din care puteți alege, inclusiv panouri scumpe din dagad, sticlă etc. Cea mai bună și mai frumoasă alegere este sticla. Curățarea și dezinfecția regulată trebuie efectuate în conformitate cu cerințele camerelor curate la toate nivelurile. Frecvența poate fi după fiecare operație, de mai multe ori pe zi, în fiecare zi, la câteva zile, o dată pe săptămână etc. Se recomandă ca masa de operație să fie curățată și dezinfectată după fiecare operație, podeaua să fie dezinfectată zilnic, peretele să fie dezinfectat săptămânal, iar spațiul să fie curățat și dezinfectat lunar, în funcție de nivelul camerei curate și de standardele și specificațiile stabilite, iar evidențele trebuie păstrate.
(2). Controlul aerului în camera curată
În general, este necesar să se aleagă un design adecvat pentru camera sterilă, să se efectueze întreținerea regulată și să se efectueze o monitorizare zilnică. O atenție deosebită trebuie acordată monitorizării bacteriilor plutitoare în camerele sterile farmaceutice. Bacteriile plutitoare din spațiu sunt extrase de un eșantionator de bacterii plutitor pentru a extrage un anumit volum de aer din spațiu. Fluxul de aer trece printr-un vas de contact umplut cu un mediu de cultură specific. Vasul de contact va capta microorganismele, apoi vasul este plasat într-un incubator pentru a număra numărul de colonii și a calcula numărul de microorganisme din spațiu. De asemenea, trebuie detectate microorganismele din stratul laminar, utilizând eșantionatorul de bacterii plutitor pentru stratul laminar corespunzător. Principiul de funcționare este similar cu cel al eșantionării spațiale, cu excepția faptului că punctul de prelevare trebuie plasat în stratul laminar. Dacă este necesar aer comprimat în camera sterilă, este necesar să se efectueze și teste microbiene pe aerul comprimat. Folosind detectorul de aer comprimat corespunzător, presiunea aerului comprimat trebuie ajustată la intervalul corespunzător pentru a preveni distrugerea microorganismelor și a mediilor de cultură.
(3). Cerințe pentru personalul din camera curată
Personalul care lucrează în camere sterile trebuie să primească instruire periodică în teoria controlului contaminării. Aceștia intră și ies din camera sterilă prin ecluze, dușuri cu aer și/sau vestiare și trebuie să poarte îmbrăcăminte special concepută pentru a acoperi pielea și contaminanții naturali de pe corp. În funcție de clasificarea sau funcția camerei sterile, îmbrăcămintea personalului poate necesita doar o protecție simplă, cum ar fi halate de laborator și glugi, sau poate fi complet acoperită și nu poate expune pielea. Îmbrăcămintea pentru camera sterilă este utilizată pentru a preveni eliberarea particulelor și/sau a microorganismelor din corpul purtătorului și contaminarea mediului.
Îmbrăcămintea pentru camere curate în sine nu trebuie să elibereze particule sau fibre pentru a preveni contaminarea mediului. Acest tip de contaminare a personalului poate reduce performanța produselor în industria semiconductorilor și farmaceutică și poate duce la infecții încrucișate între personalul medical și pacienții din industria sănătății, de exemplu. Echipamentul de protecție pentru camere curate include îmbrăcăminte de protecție, cizme, încălțăminte, șorțuri, huse pentru barbă, pălării rotunde, măști, haine de lucru/halate de laborator, halate, mănuși și huse pentru degete, mâneci și huse pentru încălțăminte și ghete. Tipul de îmbrăcăminte pentru camere curate utilizat ar trebui să reflecte camera curată și categoria de produs. Camerele curate de nivel inferior pot necesita încălțăminte specială cu talpă complet netedă, care nu va sta pe praf sau murdărie. Cu toate acestea, din motive de siguranță, tălpile încălțămintei nu pot cauza pericol de alunecare. Îmbrăcămintea pentru camere curate este de obicei necesară pentru a intra în camera curată. Halate de laborator simple, huse pentru cap și huse pentru încălțăminte pot fi folosite pentru camerele curate din clasa 10.000. Pentru camerele curate din clasa 100, sunt necesare bandaje pentru tot corpul, îmbrăcăminte de protecție cu fermoar, ochelari de protecție, măști, mănuși și huse pentru ghete. În plus, numărul de persoane din camera curată trebuie controlat, cu o medie de 4 până la 6 m2/persoană, iar operațiunea trebuie să fie blândă, evitând mișcările ample și rapide.
5. Metode de dezinfecție utilizate în mod obișnuit pentru camerele curate
(1). Dezinfecție UV
(2). Dezinfecție cu ozon
(3). Dezinfectanții pentru sterilizare cu gaz includ formaldehidă, epoxietan, acid peroxiacetic, amestecuri de acid carbolic și acid lactic etc.
(4) Dezinfectanți
Dezinfectanții comuni includ alcoolul izopropilic (75%), etanolul (75%), glutaraldehida, clorhexidina etc. Metoda tradițională de dezinfectare a încăperilor sterile din fabricile farmaceutice chineze este utilizarea fumigării cu formaldehidă. Fabricile farmaceutice străine consideră că formaldehida are anumite efecte dăunătoare asupra organismului uman. Acum, în general, se utilizează pulverizarea cu glutaraldehidă. Dezinfectantul utilizat în încăperile sterile trebuie sterilizat și filtrat printr-o membrană filtrantă de 0,22 μm într-o hotă de siguranță biologică.
6. Clasificarea camerei curate
Camera curată este clasificată în funcție de numărul și dimensiunea particulelor permise per volum de aer. Numere mari, cum ar fi „Clasa 100” sau „Clasa 1000”, se referă la FED-STD-209E, care indică numărul de particule de 0,5 μm sau mai mari permise per picior cub de aer. Standardul permite, de asemenea, interpolarea; de exemplu, SNOLAB este menținut pentru o cameră curată de Clasa 2000. Contoarele discrete de particule din aer cu împrăștiere a luminii sunt utilizate pentru a determina concentrația de particule din aer egală sau mai mare decât o dimensiune specificată la o locație de prelevare specificată.
Valoarea zecimală se referă la standardul ISO 14644-1, care specifică logaritmul zecimal al numărului de particule de 0,1 μm sau mai mari permise pe metru cub de aer. De exemplu, o cameră curată ISO Clasa 5 are un maxim de 105 particule/m3. Atât FS 209E, cât și ISO 14644-1 presupun că există o relație logaritmică între dimensiunea particulelor și concentrația de particule. Prin urmare, concentrația zero de particule nu există. Unele clase nu necesită testare pentru anumite dimensiuni de particule, deoarece concentrația este prea mică sau prea mare pentru a fi practică, dar astfel de valori nu ar trebui considerate zero. Deoarece 1 m3 este de aproximativ 35 de picioare cubice, cele două standarde sunt aproximativ echivalente atunci când se măsoară particule de 0,5 μm. Aerul interior obișnuit este de aproximativ Clasa 1.000.000 sau ISO 9.
ISO 14644-1 și ISO 14698 sunt standarde neguvernamentale elaborate de Organizația Internațională de Standardizare (ISO). Primul se aplică camerelor curate în general; cel de-al doilea camerelor curate unde biocontaminarea poate fi o problemă.
Agențiile de reglementare actuale includ: ISO, USP 800, Standardul Federal al SUA 209E (standardul anterior, încă în uz). Legea privind calitatea și siguranța medicamentelor (DQSA) a fost înființată în noiembrie 2013 pentru a aborda decesele și evenimentele adverse grave legate de prepararea medicamentelor. Legea federală privind alimentele, medicamentele și cosmeticele (Legea FD&C) stabilește linii directoare și politici specifice pentru formulările de uz uman. 503A este supravegheată de personal autorizat (farmaciști/medici) de către agenții autorizate la nivel statal sau federal. 503B se referă la externalizarea unităților și necesită supravegherea directă a unui farmacist autorizat și nu trebuie să fie o farmacie autorizată. Unitățile obțin licențe prin intermediul Administrației pentru Alimente și Medicamente (FDA).
Orientările UE privind bunele practici de fabricație (GMP) sunt mai stricte decât alte orientări și impun o cameră curată pentru a realiza numărarea particulelor în timpul funcționării (în timpul producției) și în repaus (când nu are loc producția, dar unitatea de tratare a aerului din cameră este pornită).
8. Întrebări de la începători în laborator
(1). Cum se intră și se iese din camera curată? Persoanele și mărfurile intră și ies prin diferite intrări și ieșiri. Persoanele intră și ies prin ecluze (unele au dușuri cu aer) sau fără ecluze și poartă echipament de protecție, cum ar fi glugi, măști, mănuși, cizme și îmbrăcăminte de protecție. Acest lucru are rolul de a minimiza și bloca particulele aduse de persoanele care intră în camera curată. Mărfurile intră și ies din camera curată prin canalul de marfă.
(2). Există ceva special în ceea ce privește designul camerei curate? Alegerea materialelor de construcție pentru camera curată nu ar trebui să genereze particule, așa că se preferă o acoperire generală cu rășină epoxidică sau poliuretanică pentru podea. Se utilizează panouri despărțitoare sandwich și panouri de tavan din oțel inoxidabil lustruit sau oțel moale acoperit cu pulbere. Colțurile în unghi drept sunt evitate prin suprafețe curbate. Toate îmbinările de la colț la podea și de la colț la tavan trebuie sigilate cu etanșant epoxidic pentru a evita orice depunere sau generare de particule la îmbinări. Echipamentul din camera curată este conceput pentru a genera o contaminare minimă a aerului. Folosiți doar mopuri și găleți special concepute. Mobilierul camerei curate ar trebui, de asemenea, să fie proiectat pentru a genera un minim de particule și să fie ușor de curățat.
(3). Cum se alege dezinfectantul potrivit? În primul rând, trebuie efectuată o analiză de mediu pentru a confirma tipul de microorganisme contaminate prin monitorizarea mediului. Următorul pas este de a determina ce dezinfectant poate ucide un număr cunoscut de microorganisme. Înainte de a efectua un test de letalitate a timpului de contact (metoda diluției în eprubetă sau metoda materialului de suprafață) sau un test AOAC, dezinfectanții existenți trebuie evaluați și confirmați ca fiind adecvați. Pentru a ucide microorganismele într-o cameră curată, există în general două tipuri de mecanisme de rotație a dezinfectanților: ① Rotația unui dezinfectant și a unui sporicid, ② Rotația a doi dezinfectanți și a unui sporicid. După determinarea sistemului de dezinfecție, se poate efectua un test de eficacitate bactericidă pentru a oferi o bază pentru selecția dezinfectanților. După finalizarea testului de eficacitate bactericidă, este necesar un test de studiu pe teren. Acesta este un mijloc important de a demonstra dacă SOP de curățare și dezinfecție și testul de eficacitate bactericidă al dezinfectantului sunt eficiente. În timp, pot apărea microorganisme nedetectate anterior, iar procesele de producție, personalul etc. se pot schimba, așadar procedurile standard de operare (SOP) de curățare și dezinfecție trebuie revizuite periodic pentru a confirma dacă acestea sunt încă aplicabile în mediul actual.
(4). Coridoare curate sau coridoare murdare? Pulberile precum tabletele sau capsulele sunt coridoare curate, în timp ce medicamentele sterile, medicamentele lichide etc. sunt coridoare murdare. În general, produsele farmaceutice cu umiditate scăzută, cum ar fi tabletele sau capsulele, sunt uscate și prăfuite, deci există o posibilitate mai mare de risc semnificativ de contaminare încrucișată. Dacă diferența de presiune dintre zona curată și coridor este pozitivă, pulberea va scăpa din cameră în coridor și apoi, cel mai probabil, va fi transferată în următoarea cameră curată. Din fericire, majoritatea preparatelor uscate nu susțin cu ușurință creșterea microbiană, așa că, ca regulă generală, tabletele și pulberile sunt fabricate în instalații cu coridoare curate, deoarece microorganismele care plutesc pe coridor nu găsesc un mediu în care să se poată dezvolta. Aceasta înseamnă că încăperea are o presiune negativă asupra coridorului. Pentru produsele farmaceutice sterile (procesate), aseptice sau cu încărcătură biologică scăzută și lichide, microorganismele găsesc de obicei culturi de susținere în care să se dezvolte sau, în cazul produselor sterile procesate, un singur microorganism poate fi catastrofal. Prin urmare, aceste instalații sunt adesea proiectate cu coridoare murdare, deoarece intenția este de a ține potențialele microorganisme în afara camerei curate.
Data publicării: 20 februarie 2025